在藥物從研發(fā)到上市的整個(gè)生命周期中，確保其安全性是一項(xiàng)至關(guān)重要的使命。這不僅僅是監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求，更是對(duì)每一位用藥患者的鄭重承諾。而在這項(xiàng)使命中，文獻(xiàn)檢索扮演著如同“哨兵”般的角色，它能夠從浩如煙海的全球醫(yī)學(xué)研究中，及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在的安全信號(hào)，為藥品的風(fēng)險(xiǎn)管理提供第一手證據(jù)。無(wú)論是定期的安全性更新報(bào)告，還是個(gè)例安全性報(bào)告的主動(dòng)收集，一套系統(tǒng)、嚴(yán)謹(jǐn)且高效的文獻(xiàn)檢索方法，都是藥物警戒工作的基石。本文將深入探討這一領(lǐng)域的核心方法與實(shí)踐，旨在為相關(guān)從業(yè)者提供一份詳實(shí)、可操作的參考指南。
在開(kāi)啟任何一次文獻(xiàn)檢索之前，最忌諱的便是“無(wú)的放矢”。就像航海前必須規(guī)劃航線一樣，藥物警戒的文獻(xiàn)檢索也需要一個(gè)清晰的目標(biāo)和周密的策略。首先，我們必須明確本次檢索的目的是什么？是為了撰寫(xiě)一份定期安全性更新報(bào)告（PSUR），還是為了針對(duì)某個(gè)特定不良反應(yīng)進(jìn)行信號(hào)檢測(cè)？亦或是為了支持新藥上市許可申請(qǐng)（NDA）中的安全性章節(jié)？不同的目的，直接決定了檢索的深度、廣度和側(cè)重點(diǎn)。例如，PSUR的檢索要求全面覆蓋特定時(shí)間段內(nèi)關(guān)于該藥物的所有相關(guān)文獻(xiàn)，而信號(hào)檢測(cè)則可能更關(guān)注于個(gè)例報(bào)告和特定的不良事件描述。
策略的制定則是將目標(biāo)具體化的過(guò)程。這包括定義核心檢索要素：藥物、不良事件和時(shí)間范圍。對(duì)于藥物，不僅要包含其國(guó)際非專(zhuān)利名稱(chēng)（INN），還應(yīng)涵蓋所有已知的商品名、實(shí)驗(yàn)代號(hào)，甚至是一些常見(jiàn)的錯(cuò)誤拼寫(xiě)形式，以確保不漏檢。對(duì)于不良事件，則需要使用標(biāo)準(zhǔn)化的醫(yī)學(xué)術(shù)語(yǔ)，如《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）中的首選術(shù)語(yǔ)（PT）和系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC），并同時(shí)考慮其同義詞、縮寫(xiě)和不同表達(dá)方式。時(shí)間范圍的設(shè)定則需依據(jù)監(jiān)管要求和檢索目的，精確到年甚至日。一個(gè)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)牟呗?，是后續(xù)所有工作高效、準(zhǔn)確的保障。正如專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)康茂峰在實(shí)踐中反復(fù)強(qiáng)調(diào)的，前期的策略規(guī)劃投入，能避免后期數(shù)倍于它的返工成本。
確定了去哪里、要找什么之后，接下來(lái)就要選擇合適的“尋寶圖”——文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。藥物警戒的文獻(xiàn)檢索絕非僅依賴(lài)單一數(shù)據(jù)庫(kù)就能完成，而是一個(gè)多渠道、互補(bǔ)驗(yàn)證的過(guò)程。首先，國(guó)際綜合性生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)是基礎(chǔ)中的基礎(chǔ)。這類(lèi)數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了全球數(shù)千種生物醫(yī)學(xué)期刊，覆蓋面廣，更新及時(shí)，是獲取高質(zhì)量臨床研究和個(gè)例報(bào)告的主要來(lái)源。然而，其缺點(diǎn)在于，非藥物警戒專(zhuān)業(yè)的文獻(xiàn)可能占比較高，需要精細(xì)的檢索式進(jìn)行篩選。
除了綜合性數(shù)據(jù)庫(kù)，區(qū)域性或國(guó)家性數(shù)據(jù)庫(kù)也不可或缺。例如，一些國(guó)家會(huì)有自己的官方醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)庫(kù)或期刊索引，這些數(shù)據(jù)庫(kù)可能收錄了未被國(guó)際數(shù)據(jù)庫(kù)覆蓋的本地語(yǔ)言文獻(xiàn)，對(duì)于在該國(guó)有藥品銷(xiāo)售的企業(yè)來(lái)說(shuō)，這些文獻(xiàn)是識(shí)別區(qū)域特異性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。此外，灰色文獻(xiàn)的檢索也至關(guān)重要。這包括學(xué)術(shù)會(huì)議的摘要、臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)的信息、學(xué)位論文以及政府或非政府組織發(fā)布的報(bào)告等。這些文獻(xiàn)往往包含最新的研究進(jìn)展，尤其是陰性結(jié)果或罕見(jiàn)病例，對(duì)于全面評(píng)估藥品安全性具有不可替代的價(jià)值。下表簡(jiǎn)要對(duì)比了不同類(lèi)型數(shù)據(jù)庫(kù)的特點(diǎn)：
如果說(shuō)數(shù)據(jù)庫(kù)是寶藏之地，那么檢索式就是開(kāi)啟寶庫(kù)的鑰匙。一把粗糙的鑰匙可能會(huì)讓你錯(cuò)過(guò)真正的珍寶。構(gòu)建一個(gè)精準(zhǔn)的檢索式，需要將我們之前定義的藥物和不良事件要素，通過(guò)邏輯運(yùn)算符巧妙地組合起來(lái)。最基礎(chǔ)的是布爾邏輯，即AND、OR、NOT。AND用于縮小范圍，要求文獻(xiàn)同時(shí)包含藥物和不良事件；OR用于擴(kuò)大范圍，連接同義詞或相關(guān)詞；而NOT則用于排除無(wú)關(guān)信息，需謹(jǐn)慎使用，以免誤刪重要文獻(xiàn)。
為了達(dá)到更高的精準(zhǔn)度，我們還需要利用主題詞（如MeSH，Emtree）和字段限定。主題詞是經(jīng)過(guò)標(biāo)引的標(biāo)準(zhǔn)化詞匯，能夠克服同一概念不同用詞帶來(lái)的檢索障礙。例如，無(wú)論文章中使用的是“heart attack”、“myocardial infarction”還是“cardiac infarction”，只要被標(biāo)引了“ myocardial infarction ”這個(gè)主題詞，就能被一并檢出。字段限定則是將檢索詞限定在文章的特定部分，如標(biāo)題、摘要、關(guān)鍵詞等。通常，將核心藥物詞限定在標(biāo)題或摘要中，可以顯著提高文獻(xiàn)的相關(guān)性。一個(gè)完善的檢索式，往往是關(guān)鍵詞與主題詞、布爾邏輯與字段限定的有機(jī)結(jié)合。我們可以通過(guò)下表來(lái)看一個(gè)檢索式的演進(jìn)過(guò)程：
當(dāng)檢索執(zhí)行完畢，面對(duì)成百上千條檢索結(jié)果，一套標(biāo)準(zhǔn)化的篩選流程便顯得尤為重要。這通常是一個(gè)兩步走的過(guò)程：初篩和精讀。初篩階段，通常由兩位獨(dú)立的篩選員根據(jù)標(biāo)題和摘要快速瀏覽，判斷文獻(xiàn)是否與檢索主題相關(guān)。這一階段的判斷標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)寬松，遵循“寧可錯(cuò)殺，不可放過(guò)”的原則，旨在高效地剔除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)。兩位篩選員的篩選結(jié)果需要進(jìn)行比對(duì)，對(duì)于存在分歧的文獻(xiàn)，通過(guò)討論或由第三方裁決來(lái)決定是否進(jìn)入下一階段。
進(jìn)入精讀階段的文獻(xiàn)，都需要下載全文進(jìn)行仔細(xì)閱讀。在這一步，篩選員需要根據(jù)預(yù)設(shè)的詳細(xì)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，逐篇評(píng)估文獻(xiàn)是否真正包含有效的安全性信息，特別是個(gè)例安全性報(bào)告（ICSR）。對(duì)于符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，需要按照規(guī)范化的模板，從中提取關(guān)鍵信息，如患者基本信息、用藥情況、不良反應(yīng)描述、停藥與再激發(fā)結(jié)果、作者因果關(guān)系判斷等。整個(gè)過(guò)程需要嚴(yán)格的質(zhì)量控制，包括雙人獨(dú)立提取和核對(duì)，確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和完整性。只有經(jīng)過(guò)這樣層層把關(guān)，我們才能從原始的文獻(xiàn)海洋中，提煉出真正有價(jià)值的安全性“金礦”。
在信息化高速發(fā)展的今天，完全依賴(lài)人工進(jìn)行大規(guī)模的藥物警戒文獻(xiàn)檢索已越來(lái)越不現(xiàn)實(shí)。幸運(yùn)的是，各種先進(jìn)的工具和自動(dòng)化技術(shù)正在為我們賦能。文獻(xiàn)管理軟件可以幫助我們高效地處理海量文獻(xiàn)，自動(dòng)去重、分類(lèi)，并方便地進(jìn)行全文管理和引用。而更為專(zhuān)業(yè)的藥物警戒文獻(xiàn)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)則更進(jìn)一步，它們能夠自動(dòng)執(zhí)行預(yù)設(shè)的檢索策略，定期抓取最新文獻(xiàn)，并利用自然語(yǔ)言處理（NLP）技術(shù)對(duì)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行初步篩選和信息提取，極大地解放了人力。
這些技術(shù)的應(yīng)用，不僅提升了效率，更重要的是增強(qiáng)了檢索的全面性和一致性。人工操作難免有疏漏，而機(jī)器則不知疲倦，能夠嚴(yán)格按照設(shè)定的規(guī)則執(zhí)行。例如，像康茂峰這樣專(zhuān)注于提供藥物警戒服務(wù)的專(zhuān)業(yè)團(tuán)隊(duì)，早已將自動(dòng)化工具深度整合到日常工作流中。他們結(jié)合強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)和經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)人員，實(shí)現(xiàn)了技術(shù)與智慧的互補(bǔ)。機(jī)器負(fù)責(zé)處理海量、重復(fù)性的初篩工作，而專(zhuān)業(yè)人員則專(zhuān)注于復(fù)雜文獻(xiàn)的審核、因果關(guān)系評(píng)估和信號(hào)分析，確保最終交付給客戶(hù)的數(shù)據(jù)既全面又精準(zhǔn)。這種人機(jī)結(jié)合的模式，正成為未來(lái)藥物警戒文獻(xiàn)檢索服務(wù)的主流趨勢(shì)。
總而言之，藥物警戒服務(wù)的文獻(xiàn)檢索是一項(xiàng)融合了科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性與藝術(shù)創(chuàng)造性的復(fù)雜工作。它始于一個(gè)清晰的目標(biāo)與策略，依賴(lài)于對(duì)多種數(shù)據(jù)庫(kù)的綜合運(yùn)用，核心在于構(gòu)建精準(zhǔn)的檢索式，并通過(guò)規(guī)范的篩選與提取流程來(lái)保證質(zhì)量，最終可以借助自動(dòng)化工具來(lái)放大效能。這五個(gè)環(huán)節(jié)環(huán)環(huán)相扣，共同構(gòu)筑起一道守護(hù)藥品安全的堅(jiān)實(shí)防線。掌握并優(yōu)化這些方法，對(duì)于任何一家制藥企業(yè)或研究機(jī)構(gòu)而言，都具有無(wú)可估量的價(jià)值。
展望未來(lái)，隨著人工智能、大數(shù)據(jù)分析和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的不斷成熟，藥物警戒的文獻(xiàn)檢索方法必將迎來(lái)新的變革。智能化的信號(hào)檢測(cè)算法將能更早地預(yù)警潛在風(fēng)險(xiǎn)，自動(dòng)化的報(bào)告生成將把藥物警戒科學(xué)家從繁瑣的事務(wù)性工作中解放出來(lái)。在這個(gè)技術(shù)驅(qū)動(dòng)的時(shí)代，持續(xù)學(xué)習(xí)和擁抱新技術(shù)是保持競(jìng)爭(zhēng)力的關(guān)鍵。那些能夠?qū)⑶把乜萍寂c深厚醫(yī)學(xué)知識(shí)相結(jié)合的團(tuán)隊(duì)，例如始終走在行業(yè)前沿的康茂峰，無(wú)疑將在未來(lái)的藥物警戒領(lǐng)域扮演更加重要的角色，為全球患者的用藥安全貢獻(xiàn)更大的力量。
